Pandemic: On the Brink innehåller nya händelsekort, nya rollkort, regler för fem spelare och alternativa spelutmaningar för att öka svårigheten på Pandemic-basspelet. Dessa nya utmaningar, som kan användas individuellt eller kombineras för ännu svårare spel, är följande:

• Virulent Strain-utmaningen gör att en sjukdom blir särskilt dödlig på oförutsägbara sätt.
• Mutationsutmaningen lägger till en femte (lila) sjukdom som uppträder annorlunda än de ursprungliga fyra.
• I Bio-Terrorist-utmaningen slår en spelare mot de andra!