Genom att kombinera Pandemics samarbetsspel med innovativa nya mekanismer tar Pandemic: Fall of Rome spelare tillbaka i historien till tiden för världens största imperium: Rom. En försvagad militär har lämnat gränserna öppna för invasion från otaliga stammar som anglosaxarna, goterna, vandalerna och hunnerna. När du marscherar genom det romerska riket måste du rekrytera arméer, befästa städer, bilda allianser och möta de invaderande horderna i strid.
Att bara försvara Rom är inte tillräckligt; spelare måste hitta ett sätt att stoppa intrången och finna fred med sina grannfolk. Spelare samlar in uppsättningar av matchande färgade kort för att skapa en allians med de olika stammarna. Genom att göra det får de möjligheten att använda kort som matchar stammen för att omvandla andra medlemmar av den stammen till romerska soldater, vilket främjar deras förmåga att hålla linjen mot andra inkräktare.
Pandemic: Fall of Rome innehåller ett solitärläge där spelaren tar på sig bördan av att vara kejsaren och befaller tre olika roller för att försöka skydda staden från de invaderande horderna. Spelare som vill ha ett svårare spel kan prova "Roma Caput Mundi"-utmaningen genom att lägga till fler Revolt-kort till leken; de måste också respektera lagen i Rom att romerska legioner inte är tillåtna i staden.
